Nové látky a nové přístupy v terapii herpetických virů

Abstract

Infekce způsobené herpetickými viry (HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV aj.) stále představujívýznamný zdravotnický problém. Dosavadní terapie je založena zejména na nukleosidových/nukleotidových analozích (acyklovir, ganciklovir a jejich proléčiva, famciklovir, brivudin aj.), kterépo fosforylaci virovou tymidinkinázou inhibují virovou DNA-polymerázu. Tyto molekuly vykazujíúčinnost v časných fázích infekce, avšak jejich nevýhody (vývoj rezistence, nízká účinnost protilatentním formám, často nutnost opakovaného podávání vysokých dávek aj.) vedou k nutnostivývoje nových léčiv i dalších terapeutických strategií.Současný výzkum lze rozdělit do několika základních strategií. První zahrnuje klasické přístupyfarmaceutické chemie, tj. přípravu proléčiv s výhodnějšími vlastnostmi než mají parentní léčiva(např. brincidofovir), dále design a syntézu zcela nových malých molekul. Ty jsou nejčastěji cílenyna inhibici DNA polymerázy a nověji též na helikáza-primázového komplexu (např. amenamevir,pritelivir či IM-250). Některé z nich obcházejí potřebu aktivace virovou kinázou a vykazujíúčinnost i vůči acyklovir-rezistentním kmenům. Mohou to být z chemického pohledu sloučeninyodvozené od nukleosidů/nukleotidů, ale objevují se i látky zcela odlišných struktur (např. zmíněnýpritelivir).Zcela jiný přístup zahrnuje "host-targeted" antivirotika, která interferují s buněčnými faktorypotřebnými pro replikaci viru či modulují imunitní odpověď organismu. Prostor je věnován imožnostem zásahu latentních infekcí, kde probíhá vývoj molekul a kombinací schopných buďreaktivovat latentní virus a následně ho eliminovat, nebo naopak trvale potlačit jeho expresi amožnou reaktivaci.Velmi perspektivní jsou drug delivery systemy (DDS), a to nejen cílené na latentní formy, např.lipozomy a nanočásticové formulace za účelem zvýšení biologické dostupnosti a prostupnosti přesbiologické bariéry, transdermální a mukoadhezivní systémy pro lokální aplikaci nebo konjugátys ligandy cílenými na infikované buňky. Tyto systémy umožňují řízené uvolňování, sníženífrekvence dávkování a také minimalizaci systémových nežádoucích účinků.Zajímavým a slibným přístupem je i repurposing zavedených léčiv, jak antivirových, tak z jinýchfarmakoterapeutických skupin.Propojení různých přístupů nabízí perspektivu účinnější a bezpečnější léčby herpetických infekcí,včetně rezistentních a latentních forem. Lze jen doufat, že současný důraz na racionální návrhmolekul s optimalizovanými vlastnostmi a vhodné DDS v blízké budoucnosti pomohou rozšířitterapeutické možnosti u herpetických infekcí.